CCI-Tests - Integritätsprüfung von Verschlusssystemen medizinischer Behälter

Die Integritätsprüfung von Behälterverschlusssystemen (CCI-Tests) ist ein wesentlicher Bestandteil der Qualitätssicherung für sterile Arten der Dosierung.

Die Durchführung von CCI-Tests kann für einige Arten von Containern und Behältern aufgrund ihrer Form und unerreichbaren jedoch wichtigen Siegeln problematisch sein. Viele Normen erörtern dieses Problem. Die FDA gab folgende Leitlinie heraus: "CCI Testing in Lieu of Other Sterility Methods" (CCI-Tests anstelle von anderen Sterillitätstestmethoden).

Eine weitere Quelle für Informationen in bezug auf CCI-Tests ist USP <1207> - Chapter <1207>, welche (zu validierende) deterministische Verfahren anstelle wahrscheinlichkeitstheoretische Methoden empfiehlt, die Stichproben benutzt, um Leckage zu definieren.

Es gibt viele Pharmaprodukte, die steril geliefert werden, einschließlich:

• Vorgefüllte Spritzen
• Kartuschen
• Ampullen
• Autoinjektoren
• und viele mehr

CCI-Tests sind ein integraler Teil der Design- und Prozeßvalidierung für Produkte, wenn Kontamination vermieden und die Medikamentendosis erhalten bleiben soll. Die optimale Testmethode variiert je nach Produkt. Oft empfehlen wir zwei Methoden, wenn sich keine als die einzig ideale Methode anbietet.

 

Wie funktionieren CCI-Tests?

Der CCI-Test ist eine Methode zum Nachweis, dass zwischen dem Inhalt des Behälters und der äußeren Umgebung kein Leck (bzw. keinen Flüssigkeitspfad) gibt. Er dient zur Feststellung, ob eine Kommunikation zwischen dem Inhalt des Behälters und der Umgebung außerhalb des Behälters hergestellt werden kann. Er sollte sowohl die unerwünschte Freisetzung von den Behälterinhalten als auch die Möglichkeit der Kontaminierung durch solide, flüssige oder gasförmige Stoffe ausschließen.

Die Testmethoden fallen in vier Kategorien, nämlich destruktiv, nicht-destruktiv, deterministisch und stichprobenartig.

 

Arten nicht-destruktiver Tests

Nicht-destruktive Tests sind normalerweise interessanter als destruktive.

Die Optionen für nicht-destruktive Tests sind, unter anderem, Spurengasanalyse und Unterdruckabfall.

 

Unterdruckabfalltest

Bei der Methode des Unterdruckabfalls misst man den Druckunterschied, um indirekt den Fluss von Behälter in eine Kammer mit bestimmtem Volumen zu erkennen. Die Mengenextraktionsvariable misst den Fluss, der nötig ist um das Vakuum auf einem bestimmten Niveau zu halten (ASTM F2338 und ASTM F 3287). Ampullen oder andere Behälter werden in ein Prüfinstrument gesetzt, das geschlossen und mit Unterdruck umgeben wird. Wenn der Behälter ein Leck hat, reduziert sich der Unterdruck im Prüfinstrument (um die Ampulle herum).

Dies ist eine determinierende Methode, weil elektronische Geräte die genauen Druckdaten messen und die Probe wiederholt mit konsistenten Ergebnissen getestet werden kann.

Vakuum- und Unterdruckabfalltests funktionieren gut, wenn man die Kammer dicht um den Behälter installieren kann und es keine Hohlräume innerhalb des zu testenden Behälters gibt. Der Grund dafür ist, dass je kleiner der Raum ist, in den der Behälter lecken kann, desto weniger gibt es eine Schwächung des Druckunterschieds und desto genauer ist der Test. Deshalb ist dieser Test ideal für Ampullen, aber weniger ideal für vorgefüllte Spritzen, die einen Hohlraum in der Nadelschutzhülle und im Zylinder hinter dem Kolben haben.

Ein Nachteil dieser Methode (und den meisten anderen Methoden) ist, dass zähflüssige Stoffe im Behälter den Leck blockieren und somit verstecken können. 

 

Spurengasanalyse

Spurengasanalysen können mit einer Auswahl von Gasen durchgeführt werden. Die am meisten gebrauchten Gase für Medizinprodukte und Pharmazeutika sind, aufgrund ihrer geringen Viskosität, Wasserstoff und Helium.

Zuerst werden die Proben eine Zeit lang im Testgas aufbewahrt, eine Methode, die Einweichen, Saturieren, oder Bombing genannt wird. Die Proben werden dann daraufhin geprüft, ob nach dieser ersten Phase Gas austritt. Eine Reihe von hochsensiblen Erkennungsmethoden stehen zur Verfügung, wie zum Beispiel ein Massenspektrometer oder FET Absorption.

Auch hier kann es zu temporären Blockaden von Öffnungen durch die Flüssigkeiten im Behälter kommen. Eine weitere Einschränkung ist, dass bestimme Plastikarten für diese Gase porös sind.

Manchmal wird dieser Test als destruktiv klassifiziert, weil Gase hinzugefügt werden.

 

Spurengasanalyse - Schnüffelverfahren

Entweder spezifisch auf das Produkt zugeschnitten oder um den Gebrauch von Wasser beim Erkennen von Lecken zu vermeiden wird oft eine Spurengasanalyse angewendet, die als „Schnüffelverfahren” bekannt ist. Diese probabilistische Methode ist nützlich für die Produktentwicklung und Fehlerdiagnose. MET bietet hier eine ISO/IEC 17025 akkredidierte Spurengasanalyse an, die Wasserstoff als Gas benutzt.

Der Gassensor ist eine in der Hand gehaltende Sonde, die dafür genutzt werden kann, zu testende Bereiche abzusuchen, nachdem der Behälter in Wasserstoff getränkt worden ist.

 

Flaschenkopfraum-Gasanalyse

Diese Testmethode funktioniert gut mit Ampullen und Röhrchen, die einen Luftraum überhalb ihrer flüssigen oder soliden Inhalte haben. Es wird hierbei die Absorption von Laserlicht oder bestimmten Wellenlängen benutzt, um das Gas innerhalb des Behälters zu analysieren. Diese Methode ist schnell und funktioniert gut mit bestimmten Gas- und Behälterkombinationen. Sie kann während der Produktion angewendet werden, obwohl in einer kontinuierlichen Prozessumgebung nicht immer schon genug Zeit war, Gasdiffusion zu ermöglichen. Das bedeutet, dass wenn die Ampulle in Stickstoff oder CO2 versiegelt wird, es einige Zeit dauern wird bevor Sauerstoff in die Ampulle eintritt und gemessen werden kann.

Eine alternative Testmethode besteht, indem man das Emissionsspektrum der angeregten gasförmigen Inhalte analysiert.

Dies ist eine wiederholbare und deterministische Methode, die für Lecke im submikronen Bereich validiert werden kann.

 

Hochspannung-Lecktests

Die Methode der elektrischen Entladung ist schnell und leicht für die Produktion zu automatisieren. Hierbei wird eine Elektrode in der Nähe der Oberfläche eines zu testenden Behälters platziert, der eine leitfähige Flüssigkeit enthält. Im Falle einer Perforation der Behälterwand nahe der Elektrode wird eine Entladung in die Flüssigkeit einen deterministischen Test ergeben.

Das Hauptproblem mit diesem Test ist, dass er nur Oberflächen testen kann, die mit der Elektrode erreichbar sind. In diesem Fall ist allerdings das Vorhandensein einer Flüssigkeit ein Muss, wobei diese bei anderen Testmethoden das Leck verdecken kann.

 

Arten der destruktiven Testmethoden

Dies sind alle probabilistische Methoden mit geringer Möglichkeit zur Wiederholung und normalerweise auf visueller Inspektion basierend.

 

Blasendetektionstest

Diese Methoden sind Wasserimmersionstest nach den Normen ASTM F2096 und ASTM D 3078. Hierbei werden die Behälter unter Wasser gehalten und ein Vakuum über dem Wasser hergestellt. Dies bezweckt den Sog von Luft durch eventuelle Perforationen des Behälters. 

Obwohl diese Tests allgemein für sterile Verpackungen von Medizinprodukten akzeptiert sind, sind sie nicht sensibel genug, um die Anforderungen von USP <1207> zu erfüllen.

Eine weitere Möglichkeit ist die visuelle Inspektion im Vakuum einer trockenen Flüssigkeitsemission. Für flexible Behälter kann ein Druck durch Zusammendrücken angewandt werden, wobei Lecks wieder visuell gefunden werden. Diese Methode kann man für Tropfer und Salbentuben anwenden. In manchen Fällen sind bestimmte Varianten in den Normen angegeben, wie zum Beispiel der Kolbendrucktest für vorgefüllte Spritzen in ISO 11080.

 

Farbeindringungtest 

Während dieses Tests wird eine geschlossene Ampulle oder Behälter in eine Kammer mit Vakuum gesetzt. Wenn Gas oder Flüssigkeit aus dem Behälter dringt, wird es das Vakuum ausgleichen. Wenn dann ein Farbstoff mit Hochdruck in den Behälter gegeben wird, wird sie den Behälter verfärben. Der Farbstoff innerhalb des Behälters kann visuell als auch spektroskopisch ermittelt werden.

Diese Methode ist auch als Methylenblau Farbeindringungtest für Medizinprodukte bekannt. Fluorescein ist in Autoklavenzyklen für pharmazeutische Ampullen enthalten.

Mikrobeneintritt-Tests

Dieser Test kann sowohl nass in Flüssigkeit, mit suspendierten Mikroben, oder mit Aerosol angewandt werden. Alternativ kann man ihn auch mit in Bakterien bedecktem Puder durchführen.

Nachdem eine mikrobielle Lösung aufgetragen wurde, werden die Behälterinhalte herausgenommen und inkubiert, um mikrobielle Kontaminierung zu ermitteln.

Obwohl dies eine weise Methode zu sein scheint, hat sie in der Praxis allerdings den Nachteil, dass sie durch die Schwierigkeiten in der Handhabung (die Einführung der Mikroben in die Testflüssigkeit, während man sie für die Inkubation extrahiert) oft falsche Posive gibt. 

 

Vor- und Nachteiler der verschiedenen Lecktest-Methoden

Alle Lecktest-Methoden sind für Falschlesungen anfällig, wenn die zu testende Rezeptur zähe Flüssigkeiten enthält, da sie die eventuell vorhandenen Öffnungen bei Leck- und Drucktests verdecken kann. Die Inhalte können zu absorptionsfähig sein, um Lichttransmission als Methode erfolgreich anzuwenden und sie können, je nach Konsistenz, Spannungstests behindern.

Für Verpackungen trockener Produkte ist der Unterdruckabfalltest effektiv wie auch die meisten anderen probabilistischen Methoden. Das natürlich nur, wenn die Verpackung nicht porös ist. In diesem Fall sind die Möglichkeiten limitiert. Allerdings gibt es als Optionen dann den Farbeindringung-Test, wie in ASTM F1929 beschrieben, und verschiedene ASTM Blasendetektionstests.

Bei der Präsenz von Flüssigkeiten ist das Risiko der kurzfristigen Verdeckung des Lecks sehr hoch und deshalb sollten immer mehrere Methoden in Betracht gezogen werden. 

Unterdruckabfalltests und determinierende Spurengasmethoden bedürfen eine besondere Werkzeugaustattung und können für hundertprozentiges Testen in Massenproduktion zu langsam sein. Gas Spektralanalyse und Hochspannung-Lecktests sind sehr schnell aber können ein unvollständiges Ergebnis liefern. Deshalb verlassen sich Lecktests von Verpackungen von Medizinprodukten und pharmazeutischen Behältern gern auf die Design- und Prozessvalidierung mit off-line Batch Bescheinigung. MET bietet Batch / Chargen und Validierungstests für CCI-Tests in unseren Laboren in England als auch in Frankreich an. 

 

Related News

Related FAQs